Здесь Вы можете оставить свой номер телефона и оператор "Столица-Медикл" cвяжется с Вами
+7
 
 
 
 
В вашу корзину добавлен товар.
При заказе этой позиции Вам необходимо иметь рецепт на неё.

Товар поставляется под заказ, оператор свяжется с вами для уточнения условий доставки. Товара нет в наличии - время доставки может увеличится.

перейти в корзину   продолжить заказ перейти в корзину   продолжить заказ   не добавлять товар
Авторизация
Контакты
Телефоны
755-9395 (24 часа)
Адрес Аптеки
Москва, Нагатинская улица, 1 строение 44


Товары@Mail.ru

Гемохроматоз

версия для врачей

Перейти к разделу:
|
Общая часть

Гемохроматоз - (пигментный цирроз, бронзовый диабет) - HLA-ассоциированное полисистемное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, обусловленное генетическим дефектом, который приводит к повышенному всасыванию железа в ЖКТ.

Развитие заболевания связано с избыточным накоплением железа в организме, что проявляется поражением печени, поджелудочной железы, сердца, кожи, суставов, гипофиза.

В развернутой стадии заболевания наблюдаются такие симптомы, как: серые кожные покровы и коричневая пигментация (в области конечностей, лица, шеи и половых органов), сахарный диабет, цирроз печени , хроническая сердечная недостаточность , артропатии, импотенция.

Диагноз гемохроматоза устанавливается на основании характерной клинической симптоматики, оценки параметров метаболизма железа (повышение уровней железа и ферритина сыворотки крови; снижение показателей общей железосвязывающей способности сыворотки и трансферрина); результатах генетического тестирования, данных биопсии печени.

Лечение гемохроматоза направлено на удаление из организма избыточного количества железа (с помощью кровопусканий, при применении дефероксамина ) и на профилактику возникновения осложнений заболевания.

  • Классификация гемохроматоза

    Выделяют первичный и вторичный гемохроматоз:

    • Первичный гемохроматоз (наследственный гемохроматоз).

      Первичный (наследственный) гемохроматоз - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся нарушениями метаболизма железа. Они заключаются в аномалии регуляции захвата железа клетками слизистой оболочки ЖКТ, что приводит к его неконтролируемой абсорбции и отложению в печени, коже, сердце, суставах, гипофизе с последующим повреждением клеток и разрастанием соединительной ткани. Как наследственное нарушение метаболизма железа, первичный гемохроматоз был впервые идентифицирован G.H. Sheldon (в 1922 г.). Наследственный гемохроматоз встречается с частотой 1,5-3:1000 населения.

      В настоящее время известно 5 мутаций, детерминирующих появление этого заболевания.

      Типы наследственного гемохроматоза:

      • Гемохроматоз I типа (наследственный HFE-ассоциированный гемохроматоз).

        Самая распространенная форма наследственного гемохроматоза (более 95% всех случаев) опосредована двумя мутациями в гене HFE, локализованном в 6-й хромосоме (локус 6p21.3): C282Y (замена цистеина в положении 282 на тирозин) и H63D (замена гистидина в положении 63 на аспарагин). Ген детерминирует синтез HFE-белка, который представляет собой гликопротеин (ММ= 37 235 дальтон), сходный по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости 1 класса.

        Мутации гена HFE приводят к усилению всасывания железа в ЖКТ и его накоплению в тканях организма, что приводит к нарушению функций печени, поджелудочной железы, сердца, гипофиза. Однако клинические проявления заболевания возникают только у половины гомозигот с мутацией C282Y.

      • Гемохроматоз II типа (ювенильный гемохроматоз).

        Мутации при этом виде гемохроматоза расположены в гене HAMP, ответственном за синтез одного из белков, участвующих в метаболизме железа - гепсидина. Гепсидин синтезируется в печени. Он ингибирует абсорбцию железа в ЖКТ и тормозит мобилизацию этого микроэлемента из депо в печени. Во многих случаях при ювенильном гемохроматозе обнаруживаются мутации в гене, расположенном на 1 хромосоме (локус 1q21) и ответственном за синтез гемоювелина.

        Ювенильный гемохроматоз встречается редко. Заболевание манифестирует в возрасте 10-30 лет.

      • Гемохроматоз III типа (наследственный HFE-неассоциированный гемохроматоз).

        Генетическую основу заболевания составляют мутации гена HJV(локус 7q22), кодирующего синтез рецептора трансферрина-2 (TfR2). Клинические проявления у пациентов с гемохроматозами 2-го и 3-го типов идентичны. Было установлено, что рецептор трансферрина-2 является модулятором продукции гепсидина в ответ на избыток железа в организме. Поэтому у большинства гомозиготных пациентов с мутациями гена, кодирующего синтез рецептора трансферрина-2, уровни гепсидина крайне низкие.

      • Гемохроматоз IV типа (аутосомно-доминантный гемохроматоз).

        Клиническая симптоматика аутосомно-доминантного гемохроматоза сходна с той, которая наблюдается при гемохроматозе 1-го типа: перегрузка организма железом, сопровождающаяся развитием цирроза печени , сахарного диабета, импотенцией (у мужчин) и аритмиями .

        У пациентов обнаруживается мутация A77D (превращение аланина в аспарагиновую кислоту) в гене SLC40A1 (локус 2q32), кодирующем синтез транспортного белка ферропортина. Возраст начала заболевания превышает 60 лет у мужчин и 70 - у женщин. Отличительными клиническими чертами являются: раннее накопление железа в ретикулоэндотелиоцитах и значительное повышение уровня сывороточного ферритина ещё до повышения коэффициента насыщения трансферрина железом.

      • Перегрузка железом у новорожденных.

        Неонатальный гемохроматоз - заболевание неустановленной этиологии. Характерной чертой клинической картины этого типа гемохроматоза является печеночная недостаточность у новорождённых. Кроме того, наблюдается задержка внутриутробного развития.

        Болезнь быстро прогрессирует, приводя к смертельному исходу вскоре после рождения.

    • Вторичный гемохроматоз.

      Вторичный гемохроматоз возникает при избыточном поступлении в организм железа (при длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, при повторных частых переливаниях крови).

      Существует несколько видов вторичного гемохроматоза:

      • Посттрансфузионный вторичный гемохроматоз.

        Развивается у людей, которые переносят неоднократные массивные гемотрансфузии по поводу хронических анемий.

      • Алиментарный вторичный гемохроматоз.

        К этой группе относятся пациенты с алкогольным циррозом печени, гемохроматозом африканского племени банту. Последний ранее назывался гемосидероз Банту. Его причиной является длительное и избыточное поступление в организм железа с алкогольными напитками, изготавливаемыми в специальных железных сосудах.

      • Метаболический вторичный гемохроматоз.

        Развивается вследствие нарушений метаболизма железа при промежуточной талассемии, у больных циррозом печени после операции портокавального шунтирования, при хронических вирусных гепатитах В и С, при неалкогольном стеатогепатите, при закупорке протока поджелудочной железы, кожной порфирии, при злокачественных новообразованиях.

      • Вторичный гемохроматоз смешанного происхождения.

        Возникает при большой талассемии и некоторых видах дизэритропоэтической анемии.

     
  • Эпидемиология гемохроматоза

    Заболеваемость среди жителей европейского сообщества гемохроматозом составляет от 1:300 до 1:10-12 человек.

    Показатели заболеваемости гемохроматозом среди представителей негроидной расы ниже, чем у людей других этнических групп (0,14:1000 населения); в то же время, например, среди испанцев эти значения выше: 0,27:1000 населения.

    Наследственный гемохроматоз встречается с частотой 1,5-3:1000 населения. Самая распространенная форма наследственного гемохроматоза (более 95% всех случаев) опосредована двумя мутациями в гене HFE, локализованном в 6-й хромосоме (гемохроматоз I типа): C282Y и H63D.

    В США частота первичного гемохроматоза составляет 1:200-500 населения. В 5,4% случае обнаруживается мутация C282Y в гене HFE; в 13.5% - мутация H63D. Гомозиготами по мутации C282Y являются 0,25% населения; гомозиготами по мутации H63D - 1,89%.

    В мире гомозиготами по мутациям C282Y и H63D являются 1,9 и 8,1% населения соответственно. Гемохроматоз I типа часто встречается у жителей Северной Европы. Так, примерно 93% населения Ирландии являются гомозиготными по мутации C282Y.

    За последние 20 лет выявлена высокая распространенность наследственного гемохроматоза у людей с человеческим лейкоцитарным антигеном HLА-А3, -В7, -В14, -А11 (72-78% HLА-А3 и 20-22% HLА-В14).

    Мужчины (в основном в возрасте 40-60 лет) болеют чаще женщин (1,8-3:1). В США частота возникновения заболевания составляет 0,034% среди женщин и 0,68% у мужчин.

    У мужчин чаще, чем у женщин возникают такие серьезные осложнения наследственного гемохроматоза, как: сахарный диабет (15,9 и 7,4% соответственно), цирроз печени (25,6 и 13,8% соответственно). У женщин чаще, чем у мужчин наблюдается утомляемость (64,8 и 425 соответственно) и гиперпигментация кожи (48 и 44,9% соответственно).

    Клинические симптомы гемохроматоза развиваются у мужчин в возрасте старше 40 лет (средний возраст начала заболевания - 51 год); у женщин - после 50 лет (средний возраст начала заболевания - 66 лет).

    Смертность от гемохроматоза составляет 1,7:10 тыс. летальных случаев. По результатам аутопсии этот показатель выше: 3:210 тыс. летальных случаев.

    Показатели смертности от гемохроматоза выше у детей и у пациентов в возрасте старше 50 лет (5,6: 1млн. населения). Основными причинами смерти являются: цирроз , рак печени , сердечная недостаточность .

     
 
|
Этиология и патогенез

Впервые гемохроматоз был описан M. Troisier (в 1865 г.), как симптомокомплекс, связанный с накоплением железа в организме, характеризующийся сахарным диабетом, пигментацией кожи, циррозом печени. В 1889 г. F.D. Reclinghausen ввел термин «гемохроматоз», отражающий одну из особенностей болезни: необычную (бронзовую) окраску кожи и внутренних органов. Как наследственное нарушение метаболизма железа, первичный гемохроматоз был впервые идентифицирован G.H. Sheldon (1935 г.), который описал 311 случаев этого заболевания.

В 1969 г. Williams и др., а после них Niederau и др. в 1985 обнаружили положительное влияние кровопусканий на течение заболевания. В 1976 г. Simon др. продемонстрировали, что ген, детерминирующий возникновение гемохроматоза, расположен на 6 хромосоме. В 1996 г. этот ген был идентифицирован Feder и др. и получил название HFE-гена. Было установлено, что он кодирует протеин HFE, имеющий сходство по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости 1 класса.


Структура белка HFE.

В дальнейшем была доказана прямая связь между белком HFE и трансферрин-опосредованной регуляцией метаболизма железа в организме. Был также обнаружен еще одни протеин, участвующий в процессе циркуляции железа в организме - гепсидин.


Структура гепсидина.

Гепсидин синтезируется в печени. Он ингибирует абсорбцию железа в ЖКТ и тормозит мобилизацию этого микроэлемента из депо в печени. Мутации генов, приводящих к дефициту гепсидина, являются причиной фенотипической и генотипической вариабельности наследственного гемохроматоза. В настоящее время известно 5 мутаций и несколько типов наследственного гемохроматоза .

  • Метаболизм железа

    Важная роль железа для организма человека установлена еще в XVIII в. Железо незаменимо в процессах кроветворения и внутриклеточного обмена. Этот элемент входит в состав гемоглобина крови , отвечающего за транспорт кислорода и выполнение окислительных реакций. Железо, являясь составной частью миоглобина и гемоглобина, входит в состав цитохромов и ферментов, принимающих участие в окислительно-восстановительных реакциях. Подробнее: Железо .

    Нормальные запасы железа в организме составляют 300–1000 мг для взрослых женщин и 500–1500 мг для взрослых мужчин.

    Суточная потребность в железе составляет 10 мг у мужчин и 20 мг у женщин. Считается, что оптимальная интенсивность поступления железа составляет 10-20 мг/сутки. Дефицит железа может развиться, если поступление этого элемента в организм будет менее 1 мг/сутки.

    Количество железа в организме изменяется в зависимости от веса, концентрации гемоглобина, пола и размера депо. Самое большое депо – гемоглобин, в частности в циркулирующих эритроцитах. Запасы железа здесь варьируют в соответствии с массой тела, полом и концентрацией гемоглобина крови и составляют примерно 57% от всего железа, содержащегося в организме человека. Например, человек, весящий 50 кг, чья концентрация гемоглобина крови – 120 г/л имеет содержание гемового железа 1,1 г. Количества негемового запаса железа, содержащегося в форме ферритина и гемосидерина также зависит от возраста, пола, размера тела, а кроме того, от его потери (от кровотечения), беременности или перегрузки железом (при гемохроматозе). Тканевой пул железа включает миоглобин и крошечную, но эссенциальную фракцию железа в ферментах. Примерно 9% железа содержится в в миоглобине. Существует "лабильный пул" – быстрый компонент рециркуляции, который не имеет определенного анатомического или клеточного местоположения.

    Адекватные питание и терапия должна не только исправить дефицит поступления железа, но также восполнить утерянные запасы железа. Безопасное потребление железа при диетическом питании – до 45 мг/сут.

    Ежедневные потери железа составляют примерно 1 мг в день. В основном они осуществляются через пищеварительный тракт: десквамация эпителиальных клеток кишечника (0,3 мг/сут), микрокровотечения и потери с желчью. Железо также теряется при десквамации эпителиальных клеток кожи и в меньшей степени с мочой (менее 0,1 мг/сут).

    У здоровых людей компенсация этих потерь происходит путем абсорбции железа из пищи. Нормальный баланс железа поддерживается в значительной степени регулированием его всасывания. Поступившее неорганическое железо, солюбилизируется и ионизируется кислым желудочным соком, а также редуцируется до железистой и хелатной форм. Вещества, которые формируют низкомолекулярное хелатное железо (такие как аскорбиновая кислота, сахар и аминокислоты), способствуют всасыванию железа. Нормальная желудочная секреция содержит фактор стабилизации и вероятно эндогенный комплекс, который помогает замедлить осаждение поступающего с пищей железа в щелочном pH тонкой кишки.

    Двухвалентная форма железа более растворима, чем трехвалентная его форма. Таким образом, двухвалентное железо легче пересекает слизистый слой с тем, чтобы достигнуть щеточной каймы тонкой кишки. Там оно окисляется до трехвалентного железа прежде, чем поступит в энтероцит.

    В мембране эпителиальной клетки железо связывается с рецепторным белком, который перемещает его в клетку. Апотрансферрин цитозоля кишечных эпителиоцитов может ускорять абсорбцию железа. Скорость увеличивается при дефиците железа и, вероятно, это играет регулирующую роль, облегчая всасывание железа, когда потребность в нем увеличивается.

    Большая часть железа, которое абсорбируется из просвета кишки, быстро проникает через эпителиоциты в форме небольших молекул. Железо, поступившее в плазму, окисляется церулоплазмином, который функционирует как ферроксидаза, и затем захватывается трансферрином . Этим путем обычно проходит 20–30 мг железа в сутки. Часть цитозольного железа, которая превышает быструю транспортную вместимость, объединяется с апоферритином, формируя ферритин . Некоторое количество железа из ферритина позже может быть пущено в циркуляцию, но большее количество остается в клетках слизистой оболочки, пока они не слущиваются в просвет кишечника. Прямое поступление железа в лимфатические сосуды незначительно. Ферритин синтезируется многими видами клеток, но преимущественно клетками печени и селезенки, являющимися основными депо железа в организме. Скорость синтеза ферритина регулируется внутриклеточным содержанием железа, а часть образованного ферритина путем активной секреции или обратного эндоцитоза попадает в циркуляцию, причем количество циркулирующего в крови ферритина соответствует запасам железа.

    Таким образом транспорт и депонирование железа осуществляются трансферрином , трансферриновым рецептором и ферритином.

    К внеклеточным соединениям железа относят также лактоферрин, близкий по структуре к трансферрину, и гемсвязывающий белок - гемопексин.

    Основным регулятором баланса железа является уровень абсорбции железа в ЖКТ. При дефиците железа в организме процесс абсорбции усиливается, а при избытке снижается. Всасывание железа происходит в тонком кишечнике и особенно интенсивно в энтероцитах двенадцатиперстной кишки.

    Процесс всасывания железа начинается с миграции полипотентных клеток-предшественников, находящихся внутри кишечных крипт, на ворсинки. На заключительном этапе клетки-предшественники превращаются в зрелые эритроциты, способные к транспорту железа.

    Метаболизм железа в организме здорового человека.

    В ЖКТ абсорбируется всего 1 мг/сут железа. Поэтому основная потребность в железе удовлетворяется за счет его реутилизации из распадающихся эритроцитов, поддерживая постоянство баланса железа в организме, причем процессы реутилизации протекают достаточно интенсивно.

    После абсорбции из ЖКТ железо транспортируется в плазму в основном в форме железа связанного с трансферрином . В дальнейшем комплекс железо-трансферрин взаимодействует с рецептором 1 трансферрина (RTf1), присутствующим в различных органах, в частности печени и эритропоетических клетках.

    Период полужизни комплекса железо-трансферрин не превышает 60-90 мин. При усиленном эритропоэзе период полужизни комплекса сокращается до 10-15 мин. В нормальных условиях большая часть железа (поступающего из кишечника (5%) и из рециклажа старых эритроцитов системы мононуклеарных макрофагов (95%)), транспортируемого троансферрином, переводится в костный мозг, где оно участвует в синтезе гемоглобина.

    В костном мозге комплекс железо-трансферрин проникает в цитоплазму предшественников эритроцитов, в которых железо высвобождается из комплекса и встраивается в порфириновое кольцо гема. Гем включается в гемоглобин и в составе нового эритроцита железо покидает костный мозг.

    Процесс транспортировки железа трансферрином в костный мозг осуществляется 10-20 раз в сутки. Ежедневно в организме взрослого человека обновляется 0,8% циркулирующих эритроцитов. В каждом 1 мл крови содержится 1 мг элементарного железа. Не утилизированное предшественниками эритроцитов железо запасается в селезенке, печени и костном мозге в виде ферритина.

    При избытке пищевого или медикаментозного железа, несмотря на уменьшение его всасывания в процентном отношении, развивается перегрузка железом, последствия которой клинически манифестируют при гемолитических состояниях, частых гемотрансфузиях и у больных с гемохроматозом.

     
  • Патогенез гемохроматоза

    У больных гемохроматозом абсорбция железа в кишечнике повышается даже при нормальном содержании этого микроэлемента в пище. Избыточное накопление железа в клетках печени и других внутренних органов ведет к дегенеративным изменениям в них и к фиброзу в сочетании с незначительно выраженной воспалительной реакцией.

    Нарушения метаболизма железа при гемохроматозе.

    Избыточное всасывание железа при гемохроматозе способствует увеличению количества депонируемого железа до 20-60 г. Этот избыток откладывается в основном в паренхиматозных клетках печени, поджелудочной железы и сердца.

    Ежегодно при наследственном гемохроматозе в организме больного накапливается 0,5-1,0 г железа. Клиническая симптоматика заболевания возникает после достижения содержания общего железа уровня 20 г (нередко 50 г и больше).

    Начиная с возраста 10 лет, содержание трансферрина сыворотки снижается и повышается содержание сывороточного железа. С 15-20 лет отмечается увеличение содержания железа в печени.

    Концентрация железа в печени (в норме 7-100 мкг на 100 мг сухой массы) у всех больных гемохроматозом превышает 1000 мкг на 100 мг (то есть составляет 1% сухой массы печени). Количество железа в печени и поджелудочной железе увеличивается в 50-100 раз, в сердце - в 5-25 раз, в селезенке, почках и коже - примерно в 5 раз. К сорока годам прогрессирующее повреждение тканей приводит к циррозу печени .

    Первоначально железо откладывается в клетках внутренних органов в водорастворимой форме, содержащей 23% железа и белок ферритин . В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания железо накапливается во внутренних органах в виде гранул белка гемосидерина, содержащих 35% железа, окруженных однослойной мембраной. Гемосидерин с трудом мобилизируется, состоит из молекул ферритина и при окрашивании дает положительную реакцию с берлинской лазурью (реакция Перлса).


    Печень больного гемохроматозом приобретает черный цвет из-за скопления гемосидерина в ней.

    Повреждение тканей при гемохроматозе происходит в результате избыточного накопления железа. Этот процесс связан с разрывом перегруженных железом лизосом и перекисным окислением липидов субклеточных органелл.

    Вторичный гемохроматоз возникает при избыточном поступлении в организм железа (длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, при повторных частых переливаниях крови).

     
  • Патоморфология гемохроматоза

    Одним из характерных морфологических признаков гемохроматоза является ржаво-бурая окраска органов и тканей за счет накопления в клетках пигмента, состоящего в основном из гемосидерина.

    Наиболее часто при гемохроматозе поражаются кожные покровы, суставы, печень, поджелудочная железа, гипофиз, сердце. Исключение составляют яички, в которых содержание железа относительно невелико, несмотря на то, что их функция при гемохроматозе всегда нарушена.

    У больных гемохроматозом печень и поджелудочная железа желто-коричневого цвета, увеличены. Во внутренних органах, особенно в печени и поджелудочной железе (в меньшей степени в эндокринных железах и сердце), при гистологическом исследовании обнаруживается железо.


    В биоптате поджелудочной железы визуализируются гранулы гемосидерина коричневого цвета.

    Примерно у 60% больных диагностируется нарушение функции гипофиза. Избирательно поражаются клетки, вырабатывающие гонадотропные гормоны. Эпидермис кожи больных гемохроматозом часто истончен, в клетках базального слоя увеличено количество меланина.

    Скопления железа окружают клетки, выстилающие синовиальную оболочку суставов, в которых видны кристаллы пирофосфата кальция, погруженные в синовиальную ткань.

    Железо, выявляемое в паренхиме печени у больных наследственным гемохроматозом, находится в форме ферритина и гемосидерина. На ранних стадиях болезни его отложения обнаруживаются в перипортальных клетках паренхимы, особенно внутри лизосом на периферии цитоплазмы гепатоцитов.


    Биоптат печени больного гемохроматозом (после окрашивания по Перлсу, берлинской лазурью): визуализируются отложения железа в гепатоцитах (синего цвета).

    При прогрессировании развивается фиброз печени в печеночной ткани визулизируются фиброзные тяжи, окружающие дольки печени. Железо откладывается также в эпителии желчных протоков, купферовских клетках и фиброзных перегородках. Воспалительных клеток мало, но выражена пролиферация мелких желчных протоков. На поздней стадии заболевания развивается макронодулярный или смешанный (макро- и микронодулярный) цирроз печени .

    Отложения железа в сочетании с фиброзом обнаруживаются также в миокарде.


    Биоптат миокарда пациента с гемохроматозом: визуализируется интерстициальный фиброз и отложения гемосидерина (коричневого цвета).

     
 
|
Клиника и осложнения
  • Стадии гемохроматоза

    В течении гемохроматоза выделяют три клинические стадии:

    • Гемохроматоз без перегрузки железом.
    • Перегрузка железом без клинических проявлений.
    • Стадия клинических проявлений.

     

    При наследственном гемохроматозе I типа клинические проявления манифестируют в возрасте 45-50 лет и старше. У пациентов с ювенильным гемохроматозом (гемохроматоз II типа) поражение печени и сердца наблюдаются в 20-30 лет.

     
  • Клиническая симптоматика на стадия клинических проявлений гемохроматоза

    Основные клинические симптомы включают признаки поражения кожи, печени, сердца, органов эндокринной системы и суставов. К ним относятся: пигментация кожи (бронзовая кожа), сахарный диабет, цирроз печени , хроническая сердечная недостаточность , артропатии и гипогонадизм.

    В начале заболевания жалобы пациентов сводятся к слабости (в 74% случаев), апатии, похуданию; изменению окраски кожи, болям в животе, утрате либидо.

    В клинической картине могут преобладать признаки поражения того или иного органа ( цирроз печени , сахарный диабет, кардиомиопатия ).

    Доминирование одного из них (чаще цирроза печени) характерно для ранней стадии заболевания, развернутая симптоматика обычно наблюдается в терминальной стадии.

    По мере прогрессирования болезни развиваются следующие клинические синдромы:

    • Цирроз печени.

      У пациента на коже появляются «сосудистые» звездочки; отмечается пальмарная эритема; снижаются работоспособность и аппетит; наблюдаются вздутие живота, неустойчивость стула, тупая боль в правой половине живота, быстрое насыщение при еде с чувством переполнения желудка, кожный зуд, повышение температуры тела.

      Желтуха появляется редко и нерезко выражена. В дальнейшем развиваются асцит , портальная гипертензия .

    • Изменения кожи.

      В 25% случаев пигментация кожи - это первый признак заболевания. При гемохроматозе кожа бледно-серого цвета (за счет отложения меланина), затем темнеет до коричневого оттенка (бронзовая кожа). При этом кожа сухая, лоснящаяся.

      Пигментация кожи диффузная, но наиболее выражена на лице, шее, разгибательной поверхности нижней части предплечий, тыльной стороне кистей, нижних отделах голеней, в области половых органов и кожных рубцов. Складки кожи и ладони лишены пигментации.

      Характерно оскудение волосяного покрова на лице и туловище (в 62% случаев).

      У 20% больных отмечается пигментация не только кожи, но и слизистых оболочек (например, твердого неба).

      У 42% пациентов наблюдается атрофия кожи (на передней поверхности нижних конечностей).

      Примерно у половины пациентов имеется койлонихия (ложкообразные, вогнутые ногти).


      Руки 63-летней больной наследственным гемохроматозом: визуализируется пигментация кожи и поражение (припухлость) метакарпофалангеальных суставов второго и третьего пальцев кисти.

    • Эндокринные расстройства.

      Примерно у 80% больных развивается инсулинонезависимый сахарный диабет. Поэтому у больных можно обнаружить его первые симптомы: жажду, полиурию.

      Для гемохроматоза характерна дисфункция половых желез (вследствие недостаточности гонадотропной функции гипофиза), которая проявляется у мужчин атрофией яичек, снижением полового влечения, импотенцией, азооспермией, гинекомастией, оволосением по женскому типу; у женщин - аменореей, бесплодием.

    • Артропатии.

      Артропатии развиваются у 25-50 % больных; чаще всего у пациентов в возрасте старше 50 лет.

      Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются пястно-фаланговые, реже - коленные, тазобедренные, локтевые суставы. Часто отмечаются упорные артралгии, вызванные хондрокальцинозом крупных суставов. Постепенно развивается их тугоподвижность.

    • Признаки поражения сердца.

      Признаки заболевания сердца выявляются у 20-30% больных: кардиомиопатия и ее осложнения ( хроническая сердечная недостаточность , аритмии ) - наиболее частые причины смерти молодых пациентов. Проявляются приступами сердцебиений.

    • Частота возникновения клинических симптомов гемохроматоза
      Симптомы

       

      Частота (%)

       

      Слабость, утомляемость

       

      40-85

       


       

      Апатия

       

      40-85

       


       

      Боль в животе

       

      30-60

       


       

      Снижение массы тела

       

      30-60

       


       

      Артралгии

       

      40-60

       


       

      Импотенция, снижение либидо

       

      30-60

       


       

      Аменорея

       

      20-60

       


       

      Симптомы хронической сердечной недостаточности

       

      0-40

       


       

       
    • Осложнения гемохроматоза

      При прогрессировании заболевания, после формирования у пациента цирроза печени, течение гемохроматоза может осложниться возникновением печеночной недостаточности .

      Почти у 30 % больных гемохроматозом развивается рак печени. Частота этого осложнения с возрастом увеличивается. Гепатоцеллюлярная карцинома является частой причиной смерти при гемохроматозе. А риск ее появления у пациентов с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в среднем в популяции. Рак печени обнаруживается у больных с уже развившимся циррозом печени . Однако вероятность его возникновения рака не коррелирует ни со степенью поражения печени, ни с эффективностью проводимого лечения.

      К осложнениям гемохроматоза также относятся: аритмии , инфаркт миокарда , застойная сердечная недостаточность , кровотечения из расширенных вен пищевода, диабетическая и печеночная комы (наблюдаются редко).

      Пациенты с гемохроматозом склонны к возникновению различных инфекций (в том числе и к развитию сепсиса), которые могут вызываться микроорганизмами, редко поражающими здоровых людей (например, Yersenia enterocolitica и Vibrio vulnificus).

       
     
 
|
Диагностика

Заподозрить гемохроматоз можно при появлении у пациента бронзовой пигментации кожи на открытых участках тела (на лице, шее, разгибательной поверхности нижней части предплечий, тыльной стороне кистей, нижних отделах голеней, в области половых органов и кожных рубцов); при длительно существующей выраженной немотивированной слабости; при повышенных утомляемости и сонливости; при похудании, при появлении болей в животе; утрате либидо.

  • Цели диагностики
    • Диагностировать гемохроматоз.
    • Определить тип гемохроматоза.
    • Оценить тяжесть течения заболевания.
    • Оценить риск развития осложнений.
     
  • Методы диагностики

    При гемохроматозе диагностически информативными являются лабораторные и инструментальные показатели, свидетельствующие о нарушениях метаболизма железа в организме пациента.

    Диагностика первичного (наследственного) гемохроматоза основывается:

    • На клинической симптоматике заболевания, выявляемой в ходе физикального исследования.
    • На изменениях лабораторных показателей метаболизма железа (например, повышение содержания железа , ферритина , коэффициента насыщения трансферрина железом).
    • На результатах генетического тестирования.
    • На данных биопсии печени.
    • Сбор анамнеза

      При сборе анамнеза необходимо обращать внимание на возраст начала проявления заболевания. При наследственном гемохроматозе I типа клинические симптомы манифестируют в возрасте 45-50 лет и старше. У пациентов с ювенильным гемохроматозом (гемохроматоз II типа) поражение печени и сердца возникают в 20-30 лет.

      Наиболее ранними проявлениями заболевания являются: выраженная слабость (в 74% случаев), импотенция (у 45% больных), артралгии (в 44 % случаев). В 25% случаев пигментация кожи может быть первым признаком заболевания.

      О возможном гемохроматозе необходимо думать при бессимптомной гепатомегалии у больных с неизмененными биохимическими показателями функции печени.

      Важно также получить информацию о заболеваниях ( цирроз печени , сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность , рак печени ) и о возрасте их манифестации у родственников пациента.

       
    • Физикальное обследование

      В клинической картине гемохроматоза могут преобладать признаки поражения различных органов, что будет проявляться развитием цирроза печени , сахарного диабета, кардиомиопатии , поражениями кожи .

      • Симптомы цирроза печени .

        Признаки поражения печени могут обнаруживаться при случайном обследовании в виде повышения печеночных аминотрансфераз или дебютировать симптомами портальной гипертензии (асцит, гепатоспленомегалия, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка).

        У пациента с циррозом печени на коже появляются «сосудистые» звездочки; отмечается пальмарная эритема; снижаются работоспособность и аппетит; наблюдаются вздутие живота, неустойчивость стула, тупая боль в правой половине живота, быстрое насыщение при еде с чувством переполнения желудка, кожный зуд, повышение температуры тела. Желтуха появляется редко и нерезко выражена. В дальнейшем развиваются асцит , портальная гипертензия .

        Печень у больных гемохроматозом увеличена, плотная, гладкая и нередко болезненная. Печень может быть увеличена и при отсутствии жалоб или при неизмененных функциональных печеночных пробах.

        В конечной стадии заболевания развивается макронодулярный цирроз печени; у 30-50% больных наблюдается спленомегалия.

      • Признаки поражения кожи.

        В 25% случаев пигментация кожи - это первый признак заболевания. При гемохроматозе кожа бледно-серого цвета (за счет отложения меланина), на ней появляются участки пигментации коричневого оттенка (бронзовая кожа). При этом она сухая, лоснящаяся.

        Пигментация кожи диффузная, но наиболее выражена на лице, шее, разгибательной поверхности нижней части предплечий, тыльной стороне кистей, нижних отделах голеней, в области половых органов и кожных рубцов. Складки кожи и ладони лишены пигментации.

        Характерно оскудение волосяного покрова на лице и туловище (в 62% случаев).

        У 20% больных отмечается пигментация не только кожи, но и слизистых оболочек (например, твердого неба).

        У 42% пациентов наблюдается атрофия кожи (на передней поверхности нижних конечностей).

        Примерно у половины пациентов имеется койлонихия (ложкообразные, вогнутые ногти).

      • Сахарный диабет.

        Примерно у 80% больных развивается инсулинонезависимый сахарный диабет. Поэтому у больных можно обнаружить его симптомы: жажду, полиурию.

      • Дисфункция эндокринных желез.

        Для гемохроматоза характерна дисфункция половых желез (вследствие недостаточности гонадотропной функции гипофиза), которая проявляется у мужчин атрофией яичек, снижением полового влечения, импотенцией, азооспермией, гинекомастией, оволосением по женскому типу; у женщин - аменореей, бесплодием.

      • Артропатии.

        Артропатии развиваются у 25-50 % больных; чаще всего у больных в возрасте старше 50 лет. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются мелкие суставы рук, особенно II и III пястно-фаланговые суставы. В дальнейшем прогрессирующий полиартрит может распространяться на лучезапястные, бедренные и коленные суставы. Постепенно развивается тугоподвижность суставов. Часто отмечаются упорные артралгии, вызыванные хондрокальцинозом крупных суставов (в большинстве случаев - коленного).

      • Симптомы поражения сердца.

        Признаки заболевания сердца выявляются у 20-30% больных гемохроматозом: кардиомиопатия и ее осложнения ( хроническая сердечная недостаточность , аритмии ) - наиболее частые причины смерти молодых пациентов.

        Наиболее часто развивается застойная сердечная недостаточность (право- или левожелудочковая). Сердце при этом диффузно увеличивается.

        Могут наблюдаться разнообразные нарушения сердечного ритма: например, суправентрикулярные экстрасистолы и пароксизмальные тахиаритмии; иногда - мерцание предсердий, предсердные фибрилляции и атриовентрикулярная блокада разной степени.

       
    • Лабораторная диагностика гемохроматоза и нарушений метаболизма железа
      • Исследование метаболизма железа

        Исследование метаболизма железа проводится для выявления лабораторных признаков перегрузки железом и включает в себя определение содержания железа, ферритина и трансферрина сыворотки крови, общей железосвязывающей способности сыворотки и расчетного коэффициента насыщения трансферрина железом. Также проводится десфераловый тест.

        При наследственном гемохроматозе содержание железа и ферритина сыворотки повышается. Показатели общей железосвязывающей способности сыворотки и трансферрина снижаются. Примерно у 10-15% гомозиготных пациентов показатели обмена железа в сыворотке крови находятся в пределах нормы.

        • Определение содержания железа в сыворотке крови.

          Определение сывороточного железа может применяться в качестве скринингового метода.

          Содержание сывороточного железа в норме составляет: 0,65-1,75 мкг/л (8,95 - 30,43 мкмоль/л) для мужчин; 0,50-1,70 мкг/л (11,64 - 30,43 мкмоль/л) - для женщин. В группе риска по развитию симптомов наследственного гемохроматоза находятся пациенты, содержание сывороточного железа которых значительно превышает 1,7 мкг/л (30,4 мкмоль/л).

          При гемохроматозе содержание железа сыворотки крови увеличивается до 54-72 мкмоль/л.

          Концентрация железа в сыворотке крови может также повышаться при таких заболеваниях и патологических состояниях, как чрезмерная резорбция железа избыточное внутривенное и внутримышечное введение препаратов железа; частые переливаниях крови острое отравлении препаратами железа; гемолитическая анемия; гипопластическая и апластическая анемия; талассемия; В 12 и фолиеводефицитная анемии; свинцовая интоксикация; болезни печени (острый гепатит, острый некроз печени) хронический холецистит; применение пероральных контрацептивов.

        • Определение содержания ферритина в сыворотке крови.

          Содержание ферритина в сыворотке представляет собой показатель запасов железа в организме независимо от того, уменьшены они или увеличены. Поэтому определение ферритина служит также неинвазивным тестом при скрининге на ранних стадиях болезни. Его уровень изменяется до появления каких-либо морфологических признаков повреждения печени.

          Референтные значения сывороточного ферритина составляют: 80-200 мкг/ л для мужчин; 40-80 мкг/л для женщин. Повышение этого показателя более 200 мкг/л у женщин репродуктивного возраста; выше 300 мкг/л у женщин в постменопаузе; выше 400 мкг/л у мужчин свидетельствует о гемохроматозе. Уровень ферритина >1000мкг/л может быть признаком поражения печени вследствие фиброза или цирроза печени .

          Повышение содержания ферритина в сыворотке крови может также наблюдаться при таких состояниях, как: гепатоцеллюлярная патология (например, гепатиты); острый миелобластный и лимфобластный лейкоз; лимфогранулематоз; ревматизм; хронические инфекции мочевых путей; парентеральное лечение препаратами железа; гемотрансфузии.

          Снижение ферритина отражает дефицит железа при железодефицитных анемиях.

        • Определение содержания трансферрина в сыворотке крови.

          Содержание трансферрина в сыворотке крови у здоровых людей составляет: у мужчин - 2,15-3,65 г/л; у женщин - 2,5-3,8 г/л. При гемохроматозе этот показатель снижается.

          Уменьшение содержания трансферрина может свидетельствовать не только о гемохроматозе, но и о любом нарушении, связанном с воспалением или некрозом хроническом воспалении или злокачественной опухоли, особенно нижних отделов кишечника; о нефротическом синдроме; наследственной атрансферринемии; множественной миеломе.

          Увеличение содержания трансферрина может указывать на повышенное содержание эстрогенов в организме (например, при беременности, приеме пероральных контрацептивов) или на дефицит железа (повышенное содержание трансферрина часто предшествуют появлению анемии).

        • Определение общей железосвязывающей способности сыворотки.

          В норме общая железосвязывающая способность сыворотки составляет 2,50-4,25 мг/л или 44,8-76,1 мкмоль/л. При гемохроматозе этот показатель уменьшается.

        • Определение расчетного коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ).

          Коэффициент насыщения трансферрина железом является расчётной величиной [НТЖ=(железо сыворотки/ общая железосвязывающая способность сыворотки х100%]. НТЖ точно отражает запасы железа в организме. Однако повышение НТЖ может свидетельствовать не только о гемохроматозе, но и об избыточном потреблении железа, талассемии, дефиците витамина В 6 , апластической анемии; его снижение о гипохромной анемии, злокачественных опухолях желудка и тонкого кишечника.

          Важным лабораторным признаком гемохроматоза является повышение коэффициента НТЖ: у мужчин выше 60%, у женщин - выше 50%. При гемохроматозе этот показатель может достигать 90% (в норме 25-35%). Чувствительность метода составляет 90%; специфичность - 62%.

        • Десфераловый тест.

          Это исследование позволяет подтвердить наличие перегрузки железом. После внутримышечного 0,5 г дефероксамина (Десферал) суточная экскреция железа с мочой значительно превышает нормальный уровень (0-5 ммоль/сутки), составляя 3-8 мг и более.

          Проба с десфералом, отражающая запасы легко мобилизуемого железа, может давать ложноотрицательные результаты, например, при дефиците аскорбиновой кислоты. У больных гемохроматозом аскорбиновая кислота усиливает абсорбцию и повышает токсичность железа, поэтому ее недостаточность может приводить к истощению депо легко мобилизуемого железа, которое и выявляется при десфераловой пробе.

         
      • Проведение молекулярно-генетического анализа

        Молекулярно-генетическая диагностика гемохроматоза опирается на определение двух распространенных мутаций гена HFE - C282Y и H63D, связанных с повышенным риском заболевания. Диагностика проводится в течение 2-4 недель. Позволяет подтвердить наследственную природу гемохроматоза и исключить вторичный характер перегрузки железом.

        Диагноз наследственного гемохроматоза устанавливается при наличии гомозиготных мутаций гена HFE (С282Y или Н63D) или при выявлении сложных гетерозигот (сочетание гетерозиготных мутаций C282Y и Н63D) у больных с лабораторными признаками перегрузки железом. Изолированные гетерозиготные мутации С282Y и Н63D встречаются в популяции здоровых людей с частотой 10,6% и 23,4% случаев, соответственно; наличие этих мутаций не является основанием для диагностики наследственного гемохроматоза.

        Молекулярно-генетическая диагностика гемохроматоза проводится у больных с клинической симптоматикой гемохроматоза и/или типичными отклонениями показателей метаболизма железа для подтверждения/уточнения диагноза, а также у родственников таких больных с целью диагностики у них заболевания на доклинической стадии и своевременного начала его лечения.

        Более чем у 90% гомозигот с мутацией C282Y развивается выраженная перегрузка железом, что соответствует содержанию железа в ткани печени более 4500 мкг (или 80 ммоль) на 1 г сухой массы у взрослого пациента. Такая перегрузка имеется менее чем у 5% сложных гетерозигот.

         
       
    • Дополнительные методы лабораторной диагностики

      Дополнительные методы лабораторной диагностики применяются в ходе обследования пациента с гемохроматозом с целью оценки степени тяжести заболевания и прогноза, а также для выявления осложнений гемохроматоза.

      • Анализ крови.

        Характерно сочетание высокого содержания гемоглобина с низким показателем концентрации гемоглобина в эритроцитах. Появление анемии и других цитопений наблюдается на поздних стадиях гемохроматоза у пациентов в развившимся циррозом печени, или может быть следствием многочисленных кровопусканий.

      • Анализы мочи.

        Увеличивается выделение 17-КС с мочой. У пациентов с гемохроматозом может выявляться гиперурикемия.

      • Измерение содержания глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина А1С.

        Содержание глюкозы в плазме крови натощак определяется после 12-14-часового голодания пациента. Этот анализ выполняется для выявления сахарного диабета, при котором недостаточное образование инсулина приводит к стойкому повышению содержания глюкозы в плазме крови. При гемохроматозе выявляется гипергликемия.

        Определение гликозилированного гемоглобина позволяет оценить эффективность лечения сахарного диабета. Оно также дает представление о среднем уровне глюкозы за предшествующие 2-3 мес. Исследование позволяет судить об эффективности длительной противодиабетической терапии.

      • Биохимический анализ крови.

        Признаки поражения печени могут обнаруживаться при случайном обследовании в виде повышения печеночных аминотрансфераз: аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ).

        Более чем у половины больных с симптомами гемохроматоза показатели функциональных проб печени в течение длительного времени не изменены или мало изменены. Наиболее часто выявляются снижение печеночного клиренса бромсульфалеина, изменения показателей осадочных реакций.

      • Определение содержания альфа-фетопротеина (АФП) .

        Нормальные значения АФП в сыворотке крови здорового человека (у мужчин и небеременных женщин) не превышают 15 нг/мл. Повышенное содержание АФП обнаруживается при гепатоцеллюлярных карциномах и тератокарциномах желточного мешка, яичника или яичек. При этом уровень АФП в сыворотке крови (более 1000 нг/мл) коррелирует с размером растущей опухоли и эффективностью терапии. Снижение концентрации АФП в крови после удаления опухоли или лечения до нормального значения служит благоприятным признаком. Повторное повышение уровня или недостаточное его снижение после удаления опухоли или лечения может свидетельствовать о рецидиве заболевания или наличии метастазов. Увеличенный уровень АФП обнаруживается при гепатитах, но в этих случаях он редко превышает 500 нг/мл и носит временный характер.

        Определение АФП проводится для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы в группах риска, особенно на фоне постоянно возрастающей активности таких ферментов, как щелочная фосфатаза , ГГТП , глутаматдегидрогеназа и АсАТ . При раке печени содержание АФП повышается, составляя ≥ 400 нг/мл.

       
    • Инструментальные методы диагностики
      • Рентгенологические исследования суставов.

        При рентгенологическом исследовании суставов выявляются признаки гипертрофического остеоартрита (кистозные изменения склерозированных субхондральных поверхностей костей, утрата суставных хрящей с сужением суставных пространств, диффузная деминерализация, гипертрофическая пролиферация кости и кальциноз синовиальных оболочек), хондрокальциноз менисков и суставных хрящей.


        Рентгенограмма кистей больного гемохроматозом: визуализируются двусторонние дегенеративные изменения и остеофиты в области метакарпальных сочленений второго и третьего пальцев кистей.


        Рентгенограммы тазобедренных суставов больного гемохроматозом: визуализируются дегенеративные изменения в области суставов. Верхний снимок выполнен на 18 месяцев раньше.


        Хондрокальциноз коленного сустава пациента с гемохроматозом.

      • ЭКГ.

        Изменения ЭКГ на момент установления диагноза наблюдается у 88% больных. Могут выявляться признаки хронической сердечной недостаточности , нарушения ритма и проводимости .

      • ЭхоКГ.

        Исследование позволяет выявлять кардиомиопатии у пациентов с гемахроматозом и симптомами поражения сердечно-сосудистой системы.

      • КТ органов брюшной полости.

        В ходе исследования можно выявить повышенную плотность ткани печени вследствие отложений железа или заподозрить наличие гемохроматоза. Однако, если уровень сывороточного железа превышает норму менее чем в 5 раз, то с помощью этого метода невозможно выявить признаки перегрузки железом. КТ печени проводится также для исключения диагноза гепатоцеллюлярной карциномы.

      • МРТ органов брюшной полости.

        Печень больного гемохроматозом на снимках имеет темно-серую или черную окраску. МРТ информативна в диагностике гемохроматоза при значительной перегрузке внутренних органов железом. Однако проведение этого исследования не может отменить необходимость выполнения биопсии печени с последующим гистологическим изучением полученных образцов ткани. МРТ печени проводится также для исключения диагноза гепатоцеллюлярной карциномы.


        На МРТ-снимке пациента с гемохроматозом печень визуализируется как участок пониженной плотности черного цвета.

      • Оценка результатов биопсии печени.
        • Определение содержания печеночного индекса железа.

          Для диагностики гемохроматоза вычисляется печеночный индекс железа, который равен отношению показателя содержания железа в ткани печени (в мкмоль/г сухого веса) к возрасту больного (в годах). Индекс > 1,9 подтверждает диагноз наследственного гемохроматоза.

          Более чем у 90% гомозигот с мутацией C282Y развивается выраженная перегрузка ткани печени железом, что соответствует содержанию железа в ткани печени более 4500 мкг (или 80 ммоль) на 1 г сухой массы у взрослого пациента. Такая перегрузка наблюдается менее чем в 5% случаев у сложных гетерозигот (сочетания гетерозиготных мутаций C282Y и Н63D).

        • Определение концентрации железа в ткани печени.

          Определение концентрации железа в гепатоцитах проводится методом абсорбционной спектрофотометрии . Можно исследовать этот показатель гистологически, предварительно выполнив окрашивание биопататов печени по Перлсу. В норме концентрация железа в печени составляет <80 мкг/г сухой массы. При гемохроматозе этот показатель > 80 мкг/г сухой массы (достигает 10000 мкг/г сухой массы).

        • Морфологические признаки гемохроматоза.

          На ранних стадиях болезни отложения железа обнаруживаются в перипортальных гепатоцитах, особенно внутри лизосом на периферии цитоплазмы клеток. При прогрессировании развивается фиброз печени : в печеночной ткани визулизируются фиброзные тяжи, окружающие дольки печени. На поздних стадиях заболевания железо откладывается также в эпителии желчных протоков, купферовских клетках и фиброзных перегородках. Воспалительных клеток мало, но выражена пролиферация мелких желчных протоков. На поздней стадии заболевания также развивается макронодулярный или смешанный (макро- и микронодулярный) цирроз печени .

          Важно помнить, что умеренный печеночный гемосидероз может обнаруживаться у здоровых людей, а также часто выявляется при хроническом алкоголизме.


          Биоптаты печени здорового человека (снимок в верхнем левом углу) и больных гемохроматозом (остальные снимки). В биоптатах пациентов выявляются отложения гемосидерина в ткани печени различной степени выраженности.

       
    • Тактика обследования

      Диагностика гемохроматоза основана на определении показателей метаболизма железа, так как биохимические печеночные пробы в течение длительного времени, даже на стадии цирроза печени, остаются нормальными и не коррелируют с уровнем накопления железа в печени.

      Патогномоничными для гемохроматоза считаются следующие изменения лабораторных показателей:

      • Увеличение содержания железа сыворотки крови до 54-72 мкмоль/л.
      • Увеличение содержания ферритина - более 900мкг/л.
      • Снижение общей железосвязывающей способности сыворотки менее 40 мкмоль/л.
      • Снижение содержания трансферрина сыворотки крови менее 2,6 г/л.
      • Повышение коэффициента насыщения трансферрина железом более 60% (является неинвазивным информативным скрининговым тестом на наличие перегрузки железом).

       

      В случае если коэффициент насыщения трансферрина железом больше 45%, то следующим этапом диагностики должно стать генетическое тестирование пациента на наличие мутаций C282Y и/или H63D.

      Если пациент является гомозиготным носителем мутаций C282Y, H63D или сложным гетерозиготным носителем мутаций C282Y/H63D, то диагноз наследственного гемохроматоза считается установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется проведения биопсии печени.

      Если содержание печеночных ферментов у больного в пределах нормы, содержание ферритина менее 1000 мкг/л и возраст пациента менее 50 лет, то необходимо проводить биопсию печени с определением печеночного индекса железа, который рассчитывается как отношение показателя содержания железа в ткани печени (в мкмоль/г сухого веса) к возрасту больного (в годах). Если печеночный индекс железа превышает 1,9, то диагноз наследственного гемохроматоза можно считать установленным.

       
     
  • Дифференциальный диагноз гемохроматоза

    Дифференциальный диагноз гемохроматоза необходимо проводить со следующими заболеваниями:

    Заболевание

     

    Механизм перегрузки

     

    Талассемия, сидеробластная анемия, врожденные дизэритропоэтические анемии

     

    Неэффективный эритропоэз+переливание крови

     

    Переливание крови, применение препаратов железа, синдром Баунти

     

    Избыточное поступление железа + генетический фактор

     

    Атрансферринемия, дефицит церулоплазмина

     

    Дефекты транспорта и метаболизма железа

     

    Поздняя кожная порфирия

     

    Наследуется сцеплено с геном HFE

     

    Наследственная гемолитическая анемия

     

    Наследуется сцеплено с геном HFE

     

    Алкоголизм, неалкогольный стеатогепатит, портокавальный шунт

     

    Повышенная абсорбция алиментарного железа

     

    Локальный сидероз (легочный, печеночный)

     

    Диапедез эритроцитов, хронический внутрисосудистый гемолиз

     

     
 
|
Лечение
  • Методы лечения
    • Немедикаментозная терапия
      • Диетотерапия

        Пациентам с гемохроматозом в пищевом рационе необходимо ограничивать прием продуктов с высоким содержанием железа : мяса, гречневой крупы, яблок, гранатов. Высокие концентрации железа находятся в красном вине.

        Не следует принимать мультивитамины и биологически активные добавки к пище, содержащие железом. Не рекомендуется применение большого количества аскорбиновой кислоты ( витамина С ) , способствующей всасыванию железа в кишечнике. Ежедневный прием аскорбиновой кислоты должен быть ограничен до 500 мг/сут.

        Необходимо ограничить или совсем отказаться от употребления алкоголя, который усиливает процесс абсорбции железа из кишечника. Ежедневный прием алкоголя в количестве 30 г и более усугубляет имеющееся поражение печени и повышает относительный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени .

        Необходимо ограничивать потребление легкорастворимых углеводов, так как при гемохроматозе велика вероятность возникновения сахарного диабета.

        Употребление в пищу плохо приготовленных морепродуктов, инфицированных микроорганизмом Vibrio vulnificus, может привести к развитию сепсиса у пациентов с гемохроматозом.

        При развитии выраженной клинической симптоматики гемохроматоза необходимо соблюдать принципы лечебного питания разработанные для больных циррозом печени, сахарным диабетом, сердечной недостаточностью. Подробнее: Лечебное питание больных циррозом печени . Лечебное питание больных сахарным диабетом . Лечебное питание больных с сердечной недостаточностью .
         
      • Кровопускания

        Пациентам с гемохроматозом необходимо удалять большие объемы крови для получения результата по снижению запасов железа в организме. Кровопускания способствуют улучшению самочувствия и увеличению массы тела больных. Нормализуются также биохимические показатели крови.

        Кровопускание проводится 1 или 2 (по согласованию с больным) раза в неделю по 500 мл до тех пор, пока показатели метаболизма железа не снизятся до нижней границы нормы (уровень ферритина - менее 50 мкг/л; коэффициент насыщения трансферрина железом - менее 50%; гематокрит - менее 35%).

         
      • Другие немедикаментозные методы лечения

        К другим немедикаментозным методам лечения гемохроматоза относятся плазмаферез и гемосорбция. Плазмаферез и гемосорбциядля применяются с целью удаления запасов железа из организма.

         
       
    • Медикаментозная терапия

      Дефероксамин (Десферал). Дефероксамин (Десферал) вводится в/м или в/в (капельно), ежедневно, по 10 мл 10% раствора.

      Препарат образует стабильный комплекс с железом, предотвращая его вступление в дальнейшие реакции: 100 частей дефероксамина (по весу) связывает 5 частей железа; препарат не взаимодействует с железом цитохрома, миоглобина и гемоглобина .

      Дефероксамин циркулирует в крови и медленно метаболизируется ферментами плазмы (не все пути биотрансформации выяснены). Легко выводится почками, некоторое количество выделяется в ЖКТ с желчью и экскретируется с фекалиями. Не вызывает увеличения экскреции электролитов и микроэлементов. С осторожностью назначается пациентам с почечной недостаточностью.

      • Лечение цирроза печени .

        В лечении больных циррозом печени большая роль отводится базисной терапии, направленной на купирование симптомов болезни, предупреждение осложнений.

      • Лечение гипогонадизма.

        Атрофию гонад рекомендуется лечить заместительным в/м введением препаратов тестостерона пролонгированного действия и инъекциями хорионического гонадотропина ( Прегнил ).

      • Лечение сахарного диабета.

        При развитии сахарного диабета на фоне гемохроматоза назначается инсулин. Однако иногда сахарный диабет не поддается коррекции.

       
    • Хирургическое лечение

      Хирургическое лечение при гемохроматозе проводится пациентам с циррозом печени и выраженной артропатией.

      Если цирроз печени прогрессирует, то решается вопрос о проведении трансплантации печени. Показанием к операции также является наличие гепатоцеллюлярной карциномы .

      После трансплантации печени показатели однолетней и пятилетней выживаемости составляют 58 и 42% соответственно. Летальный исход в ранние сроки после операции обусловлен сепсисом; в течение 1 года и более после хирургического вмешательства с развитием застойной сердечной недостаточности .

      Прогноз после трансплантации печени благоприятный у тех пациентов, которым мероприятия по выведению избытка железа из организма были начаты до начала формирования цирроза печени, что возможно при ранней диагностике заболевания.

      Хирургическая пластика суставов проводится в случаях прогрессирования патологического процесса, несмотря на проводимую консервативную терапию.

       
     
  • Тактика ведения больных

    Диету с низким содержанием железа для постоянного применения подобрать невозможно. Однако в пищевом рационе важно ограничивать потребление продуктов, в которых железо находится в высоких концентрациях: мясо, гречневая крупа, яблоки, гранаты, красное вино.

    Скорость накопления железа в организме больных гемохроматозом составляет 1,4 до 4,8 мг/сутки. Поэтому, если на фоне лечения уровень железа в организме нормализовался, то для предупреждения его накопления каждые 3 месяца необходимо производить кровопускания по 500 мл, что позволяет вывести из организма около 250 мг железа.

    Каждые 3 месяца пациенты с гемохроматозом должны проходить контрольные осмотры с участием гастроэнтеролога, гематолога, кардиолога, эндокринолога для оценки степени тяжести заболевания и выявления осложнений.

    Рост уровня печеночных ферментов при нормализации содержания сывороточного железа и железосвязывающей способности сыворотки крови, характерен для гепатоцеллюлярной карциномы . С целью исключения этого заболевания необходимо определять содержание альфа-фетопротеина.

    Госпитализация пациентов с гемохроматозом производится при возникновении желудочно-кишечного кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка, кишечника; при появлении симптомов печеночной энцефалопатии ; при развитии застойной сердечной недостаточности, аритмий при сепсисе.

     
 
|
Прогноз

Прогноз гемохроматоза благоприятный у тех пациентов, которым мероприятия по выведению избытка железа из организма были начаты до начала формирования цирроза печени и других осложнений гемохроматоза, что возможно при ранней диагностике заболевания.

Средняя продолжительность жизни больных (без признаков фиброза и цирроза печени), которые лечились кровопусканием, значительно выше, чем у пациентов, которым кровопускание не проводилось.

Прогноз без лечения неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни пациентов после установления диагноза (при отсутствии лечения) не превышает 4-5 лет. Причиной гибели могут быть печеночная или диабетическая кома, острое кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, сердечная недостаточность .

Основными причинами смертности больных гемохроматозом являются цирроз печени (32%) и гепатоцеллюлярная карцинома (23,1%).

Риск появления гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в среднем в популяции; чаще обнаруживается у больных с уже развившимся циррозом печени. Однако вероятность ее возникновения не коррелирует ни со степенью поражения печени, ни с эффективностью проводимого лечения.

Если цирроз печени у пациента с гемохроматозом прогрессирует или обнаружена гепатоцеллюлярная карцинома, то решается вопрос о проведении трансплантации печени. Выживаемость пациентов с гемохроматозом через 25 месяцев после трансплантации печени ниже, чем при других заболеваниях: 53% против 81% соответственно. Это объясняется развитием осложнений со стороны сердца и сепсисом.

 
|
Профилактика

Меры первичной профилактики гемохроматоза не существуют.

Важно как можно раньше установить диагноз, так как лечение гемохроматоза методом кровопусканий позволяет отсрочить или предотвратить появление цирроза печени и увеличить продолжительность жизни пациентов.

С этой целью проводится семейный и популяционный скрининг. В ходе проведения скрининга было установлено, что 78% мужчин (средний возраст 42 года) и 36% женщин (средний возраст 39 лет), являющихся родственниками пациентов с гемохроматозом, являются гомозиготными носителями мутации C282Y и имеют признаки перегрузки железом.

Первичное обследование всех родственников первой степени родства больного гемохроматозом проводится до достижения ими возраста 20 лет путем определения сывороточных показателей метаболизма железа (уровней железа, ферритина, трансферрина, общей железосвязывающей способности сыворотки, коэффициента насыщения ферритина железом).

При наличии лабораторных признаков нарушения метаболизма железа проводится генетическое тестирование с целью выявления мутаций C282Y и H63D.

Если пациент с гемохроматозом или его родственник в возрасте до 40 лет являются гомозиготными носителями мутации C282Y и у них выявлены лабораторные признаки нарушения метаболизма железа, то им рекомендуется проведение кровопусканий.

Если возраст пациента с гемохроматозом или его родственников больше 40 лет, и они являются гомозиготными носителями мутации C282Y, то им производится биопсия печени с целью установления степени ее перегрузки железом.

Биопсия печени проводится также при необходимости подтверждения диагноза и определения стадии заболевания.

Даже при отсутствии в биоптате данных за гемохроматоз родственники пациентов нуждаются в наблюдении с определением железосвязывающей способности сыворотки крови каждые 6-12 месяцев.

При первых признаках заболевания (коэффициент насыщения ферритина железом более 40%), показано проведение кровопусканий.